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El hierro es un bioelemento esencial para la vida, sin embargo, el hierro iónico es tóxico y debe ser adecuadamente almacenado en la célula. La ferritina es la principal proteína que almacena el hierro de forma segura dentro de la célula. Esta proteína se expresa en mayor o menor medida en todas las células del organismo.

La ferritina tisular (ferritina que se encuentra dentro de los tejidos) se compone de 24 subunidades de dos tipos diferentes de cadenas: cadenas L (light, 19 kDa, cromosoma 19) y cadenas H (heavy, 21 kDa, cromosoma 11). La proporción de cada subunidad varía según la necesidad de almacenaje y homeostasis de la célula. Éstas subunidades forman una cavidad esférica que almacena el hierro libre (Fe2+) y lo guarda en su interior en forma de Fe3+, gracias a la acción ferroxidasa de la subunidad H.Así pues, la ferritina tisular está constituída por una capa soluble exterior de proteína llamada apoferritina y una capa interior compuesta de hidrofosfato férrico.

La ferritina sérica o plasmática es secretada por todas las células corporales productoras de ferritina y difiere de la ferritina tisular en que está parcialmente glicosilada y exenta casi totalmente de hierro. La ferritina sérica es considerada en la actualidad como la principal prueba para detectar estados de deficiencia o de sobrecargas de hierro corporal, ya que su valor es proporcional a los depósitos de hierro, indicando la cantidad de hierro disponible en el organismo. Cada microgramo de ferritina plasmática por litro (µg/L) equivale a entre 8-10 miligramos de hierro almacenado en el organismo. En general, se considera que un nivel bajo de ferritina indica un nivel bajo de hierro en el organismo (anemia ferropénica). Sin embargo, unnivel alto de ferritina puede indicar varias patologías, incluída una inflamación o infección, puesto que esta proteína es un reactante de fase aguda que incrementa su concentración en dicho contexto.

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Los valores altos de ferritina suelen indicar niveles altos de hierro, aunque no siempre es así. Los niveles altos de ferritina o hiperferritinemia se asociana enfermedades o condiciones como:

  • Hemocromatosis:Enfermedad de acumulación excesiva de hierro en los órganos y sistemas del organismo que puede ser genética (hemocromatosis hereditaria tipo 1 (HH1), hemocromatosis hereditaria tipo 2A (HH2A), hemocromatosis hereditaria tipo 2B (HH2B),hemocromatosis hereditaria tipo 3 (HH3), hemocromatosis hereditaria tipo 4 (HH4)) o adquirida(hemocromatosis secundarias). Un exceso de hierro en los órganos perjudica seriamente el funcionamiento de éstos y conduce al desarrollo de varias patologías como cirrosis hepática, cardiopatías, artritis, impotencia, diabetes, hipogonadismo, pigmentación oscura de la piel, etc.
    En la hemocromatosis hereditaria de tipo 1, 2A, 2B, 3 y 4B se da una hiperferritinemia con un índice de saturación de transferrina elevado (>45%).
    En la hemocromatosis hereditaria de tipo 4A se da una hiperferritinemia con un índice de saturación de transferrina normal (<45%).
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  • Hemosiderosis: Exceso de hemosiderina (agregados micelares de ferritina)en los tejidos, que puede evolucionar a hemocromatosis. Se produce cuando hay una sobrecarga sistémica de hierro y puede ser de tipo:
    • Hemosiderosis transfusional: debido a frecuentes transfusiones sanguíneas en pacientes con enfermedades que requieren de ellas: talasemias, anemia falciforme, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico. Los glóbulos rojos o eritrocitos constituyen una fuente de hierro exógeno muy importante (ver transfusiones sanguíneas repetidas).
    • Hemosiderosis pulmonares: hemosiderosis idiopática pulmonar y otros tipos de enfermedades que cursan con hemorragias pulmonares.
    • Anemias hemolíticas crónicas (ver anemias hemolíticas).
    Ver tratamiento
  • Porfiria cutánea tarda (PCT): Enfermedad en que la actividad de la enzima URO descarboxilasahepática está disminuída. La UROD es una enzima necesaria en la síntesis del grupo hemo. Existen formas de PCT familiares/genéticas (con mutaciones en el gen UROD) y esporádicas, que son las más frecuentes (alrededor del 80% de los casos). El alcohol, los estrógenos, la sobrecarga de hierro (incluída la sobrecarga de hierro debida a la hemocromatosis) y los virus de la hepatitis son factores desencadenantes de esta enfermedad. La PCT puede ser de origen tóxico, inducida por hidorcarburos aromáticos halogenados. La PCT se suele manifestar con fotosensibilidad y lesiones dérmicas de comienzo tardío, y persistencia de transaminasas elevadas.
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  • Síndrome de hiperferritinemia con cataratas:Enfermedad genética minoritaria(ORPHA163, OMIM #600886) caracterizada porun aumento persistente de las concentraciones plasmáticas de ferritina en ausencia de sobrecarga de hierro y la presencia de cataratas de aparición temprana (aunquepor lo general ausentes al nacer). Este síndrome es una enfermedad hereditaria autosómica dominante que está causado por una mutación en el elementoregulador de la traducción llamado IRE (Iron-Responsive Element) del gen que codifica la subunidad de la Ferritina-L. Se desconoce la prevalencia precisa de esta enfermedadaunque se estima en, al menos, 1 de cada 200.000 individuos.
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  • Hiperferritinemia hereditaria benigna: Enfermedad genética minoritaria con herencia autosómica dominante debida a mutaciones en la región codificante de la subunidad de la Ferritina-L.
    Ver tratamiento
  • Aceruloplasminemia: Enfermedad genética recesiva y minoritaria debida a mutaciones en el gen que codifica para la ceruloplasmina, proteína que posee actividad ferroxidasa y que oxida Fe2+ a Fe3+ (OMIM #604290). La aceruloplasminemia cursa con sobrecarga de hierro en diferentes órganos incluído el hígado y el cerebro. Las manifestaciones clínicas de esta enfermedad son diabetes melitus, anemia microcítica moderada y anormalidadesneurológicas de apariencia tardía, incluyendo degeneración de la retina, ataxia, demencia y movimientos involuntarios. Las manifestaciones de laboratorio incluyenniveles bajos o ausentes de ceruloplasmina en suero, niveles bajos de cobre y hierro en suero y niveles altos de ferritina sérica sin que exista un aumento en la saturación de transferrina.
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  • Síndrome metabólico: Este síndrome es debido a factores genéticos y/o malos hábitos de alimentación y escaso ejercicio físico. El síndrome metabólico aumenta de 2-5 veces la probabilidad de padecer una enfermedad cardiovascular o diabetes melitus.Este síndrome queda definido mediante la presencia de tres o más de los siguientes criterios:
    • Incremento del perímetro abdominal, valorando el tipo de población y condiciones específicas (véasetabla de normalidad de perímetro abdominal). La medición debe realizarse en el punto medio entre la última costilla y la cresta ilíaca, a la altura del ombligo.
    • Elevación de triglicéridos en suero: >150 mg/dL (>1.7 mmol/L). Alternativamente, pacientes que sigan un tratamiento específico, fibratos o ácido nicotínico.
    • Disminución de la fracción HDL del colesterol <40 mg/dL (<1.0 mmol/L) en hombres y <50 mg/dL (<1.3 mmol/L) en mujeres. Alternativamente tratamiento específico.
    • Presión arterial elevada: sistólica ≥130 mmHg y/o diastólica ≥85 mmHg. Alternativamente historia de tratamiento específico.
    • Elevación de la glicemia en ayunas ≥100 mg/dL. Alternativamente, tratamiento de la diabetes.
    Ver tabla de normalidad de perímetro abdominal.
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  • Hepatitis enólica/alcohólica: Inflamación del hígado debidaa la ingesta de un exceso de alcohol etílico. El alcohol daña el hígado, produciéndose un incremento de encimas hepáticas detectadas en sangre(GOT, GPT y GGT) y un aumento de los niveles de ferritina sérica puesto que el hígado es el principal órgano de acumulación y almacenamiento del hierro.La hepatitis alcohólica se sospecha cuando en un paciente con un elevado consumo de alcohol se presenta la clínica característica (fiebre, hepatomegalia,ictericia y anorexia) y los típicos hallazgos de laboratorio (GOT/GPT >2, elevación de la GGT, VCM >100, aumento en IgA, aumento de ferritinasérica con saturación de transferrina normal).
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  • Hepatitis vírica: Afección o enfermedad inflamatoria que afecta al hígado y es debida a una infección vírica principalmente por los virus de la hepatitis: A, B, C, D y E. Otros virus también puedencausar inflamación hepática. La infección vírica daña el hígado produciéndose un incremento de enzimas hepáticas detectadasen sangre (GOT, GPT y GGT) y un aumento de los niveles de ferritina sérica puesto que el hígado es el principal órgano de acumulación y almacenamientodel hierro. Serologías de hepatitis virales, pruebas de biología molecular y pruebas de función hepática son las pruebas de laboratorio para diagnosticar esta afección.
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  • Otras enfermedades hepáticas: Otras enfermedades que deterioren el hígado pueden conducir a unos elevados niveles de ferritina ensangre, ya que el hígado es el principal órgano donde se acumula el hierro dentro de la ferritina.
  • Intoxicación por hierro: La intoxicación por hierro se puede dar por una ingesta masiva de preparados farmacológicos quecontienen hierro, como vitaminas y suplementos orales de hierro. En la intoxicación grave por hierro se pueden observar cuatro fases:
    1. Primera fase con náuseas, vómitos, dolor abdominal y diarrea que puede ser sanguinolenta
    2. Segunda fase de aparente recuperación durante la cual el hierro se acumula en las mitocondrias y en diversos órganos
    3. Tercera fase con hemorragia gastrointestinal, hepatotoxicidad, acidosis metabólica, hiperglucemia, coagulopatías, colapso cardiovascular, etc.
    4. Cuarta fase de cicatrización de las lesiones pudiendo causar estenosis pilórica o cirrosis hepática
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  • Inflamación:Respuesta biológica compleja de los tejidos vasculares a lesiones o estímulos dañinos como patógenos, células dañadas, o tóxicos. Lainflamación se clasifica como aguda (respuesta inicial del organismo al estímulo dañino) o crónica (inflamación que se mantiene durante un periodode tiempo prolongado). La ferritina es una proteína de respuesta de fase aguda positiva cuya concentración se eleva en enfermedades inflamatorias (agudas o crónicas) e infecciones, de modo que, en tales circunstancias, ya no refleja la magnitud de las reservas de hierro. La medición simultánea de proteínas de respuesta de fase aguda como la proteína C reactiva (PCR) o la α1-glucoproteína ácida (GPA), puede facilitar la interpretación de las concentraciones de ferritina en suero.
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    Muchas enfermedades cursan con inflamación incluídas enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Still o síndromede activación macrofágico (SAM).

    Algunas enfermedades, como la enfermedad de Still, el síndrome de activación macrofágico (SAM) y el síndrome de hipersensibilidadinducida por fármacos, se producen por una hiperferritinemia extrema con niveles de ferritina sérica > 10.000 µg/L

    La enfermedad de Still es una enfermedad sistémica inmune con artritis inflamatoria. En esta enfermedad se detectan niveles extremadamente altos de ferritina sérica (> 10.000 µg/L). La ferritina sérica es un marcador de la actividad y progresión de esta enfermedad.

    Una hiperferritinemia extrema >10,000 µg/L también puede ser debido al síndrome de activacióm macrofágico (SAM). SAM es unacomplicación potencialmente mortal de la enfermedad reumática que, por razones desconocidas, es mucho más frecuente en las personas con artritis idiopáticajuvenil sistémica (AIJS) y en personas con enfermedad de Still del adulto. El SAM se cree que es causado por la proliferación y activación de linfocitos T y macrófagos bien diferenciados, lo que lleva a hemofagocitosis generalizada (fagocitosis por los histiocitos de eritrocitos, leucocitos, plaquetas y sus precursores en la médula ósea y otros tejidos) y la sobreproducción de citoquinas. El SAM está asociado con elevación de enzimas hepáticas, hepatoesplenomegalia, pacitopenia, hipertriliceridemia, coagulopatía e hipofibrinogenemia, fiebre persistente y síntomas nerológicos (por ejemplo irritabilidad, desorientación, letargo, dolor de cabeza, convulsiones, coma).

    El síndrome de hipersensibilidad inducida por fármacos es un proceso inmune grave caracterizado por fiebre y fallo multiorgánico, que ocurrealrededor de un mes después de la iniciación del fármacos (por ejemplo fármacos anticonvulsivos). En este síndrome se produce una activaciónde los macrófagos y linfocitos T, una sobreproducción de citoquinas e hiperferrinemia extrema.

  • Insuficiencia renal crónica oenfermedad renal crónica (ERC): Es una pérdida progresiva e irreversible de las funciones renales, incluída la producción de eritropoyetina necesariapara la eritropoyesis con el consecuente desarrollo de anemia (anemia renal). En esta enfermedad, los riñones pierden su capacidad para eliminar desechos, concentrar orina y conservar los electrolitos en la sangre. Las causas más comunes de insuficiencia renal crónica son la diabetes melitus, la hipertensión y la glomerulonefritis.Los pacientes con enfermedad renal crónica presentan hiperferritinemia independientemente de sus niveles de hemoglobina. Esta hiperferritinemia se asocia normalmente a la inflamación crónica o a neoplasia. Sin embargo, los pacientes con ERC en las diferentes formas de terapia de reemplazo renal también pueden presentar riesgode desarrollar una sobrecarga de hierro secundaria debido a que para la corrección anemia renal reciben múltiples transfusiones y una adminsitración frecuentede suplementos de hierro (oral o intravenosa).
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  • Neoplasia: Proceso de proliferación descontrolada de células en un tejido u órgano que desemboca en la formación de neoplasma que puede ser benigno, potencialmente maligno o claramente maligno. En el proceso de formación deuna neoplasia la inflamación juega un papel muy importante. La ferritina es una proteína de respuesta de fase aguda positiva cuya concentración se eleva enprocesos inflamatorios asociados al cáncer de modo que en tales circunstancias ya no refleja la magnitud de las resevas de hierro.
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  • Transfusiones sanguíneas repetidas: Los glóbulos rojos o eritrocitos son una fuente importante de hierro, cada transfusión sanguínea (aproximadamente 500 ml de sangre) contiene 250 mg de hierro. Por lo tanto, un elevadonúmero de transfusiones sanguíneas de eritrocitos produce una sobrecargad e hierro hepática y unos niveles elevados de ferritina sérica. Las transfusionessanguíneas múltiples son necesarias para el tratamiento de algunas anemias hereditarias como son la talasemia, las anemias congénitas sideroblásticas, lasanemias diseritropoyéticas y algunas enfermedades adquiridas como el síndrome mielodisplásico.
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  • Anemia hemolítica: La anemiahemolítica es untipo de anemia que se presenta cuando la médula ósea es incapaz de reponer los glóbulos rojos que se destruyen prematuramente debido a ataques del sistema inmune (Anemia Hemolítica Autoinmune, por ejemplo en la Hemoglobinuria Paroxística Nocturna o HPN), defectos genéticos (talasemias, deficencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa, anemia drepanocítica), infecciones o exposiciones a ciertos fármacos o toxinas. En estas enfermedades, debido a laliberación de la hemoglobina y a las transfusiones sanguíneas o la suplementación con hierro que se requieren para tratarlas se produce una sobrecargasecundaria de hierro y un aumento en los niveles de ferritina sérica.
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  • Anemias con sobrecarga de hierro: Las anemias congénitas sideroblásticas, las anemias congénitas diseritropoyéticas,la atransferrinemia, la aceruloplasminemia y la deficiencia de DMT1 son anemias minoritarias que presentan a su vez una sobrecarga de hierro en tejidos parenquinales com elhígado. La sobrecarga de hierro en estas enfermedades se produce independientemente de los tratamientos transfusionales o de suplementación con hierro y se ve agravadapor ellos.
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Existen distintas evidencias que indican que un nivel de ferritina superior a 1000 µg/L tiene una probabilidad elevada de asociarse con una alteración grave de los parénquimas, especialmente el hepático. En estos pacientes deberán realizarse las pruebas necesarias paramedir el hierrohepático con un método directo. Tipos de pruebas que se pueden realizar:

  • Biopsia hepática: procedimiento para la obtención de una pequeña muestra de tejido hepático para su examen directo al microscopio.
    • Ventajas: Se puede estudiar claramente la histología
    • Desventajas: método invasivo, incómodo y no carente de riesgo. Puede dar una falsa estimación de la concentración real de hierro cuando la distribución en el hígado es heterogénea, sobretodo en casos de cirrosis hepática heterogénea.
  • Resonancia magnética (RM): técnica no invasiva que utiliza el fenómeno de la resonancia magnética para obtener información sobre laestructura y composición del cuerpo a analizar.
    • Ventajas: Método no invasivo. Permite evaluar el ógano en todo su contexto.
    • Desventajas: Elevado coste. Posibilidad de no disponer de la instrumentación necesaria
  • Cuantificación de hierro y valores en biopsia hepática y resonancia magnética:
    • Pacientes con hemosiderosis
      • No hay sobrecarga de hierro significativa: Valores inferiores a 3 mg/g
      • Leve sobrecarga de hierro: entre 3 y 7 mg/g
      • Sobrecarga moderada de hierro: entre 7 y 14 mg/g
      • Sobrecarga importante de hierro: valores superiores de 14mg/g
    • Pacientes con hemocromatosis genética: Como la acumulación es progresiva deberemos calcular además el índice hepático de hierro. Este índice hepático de hierro es el resultado de dividir la concentración hepática de hierro en µmol/g por la edad del paciente en años
      • El paciente tiene hemocromatosis: valores mayores que 1.9
      • El paciente no tiene hemocromatosis, sus valores son normales: valores menores que 1.1
      • Los valores intermedios son indicativos de una sobrecarga moderada

Aquellos pacientes con una demostrada sobrecarga férrica importante por biopsia o resonancia magnética requieren estudios adicionales en laboratoriosespecializados.

Si el índice de saturación de la transferrina (IST) es mayor del 45% se deben hacer estudios genéticos de:

  • Hemocromatosis hereditaria tipo 1. Gen HFE. Proteína HFE.
  • Hemocromatosis hereditaria tipo 2A. Gen HFE2. Proteína hemojuvelina.
  • Hemocromatosis hereditaria tipo 2B. Gen HAMP. Proteína hepcidina.
  • Hemocromatosis hereditaria tipo 3. Gen TFR2. Proteína recpetor de transferrina 2.
  • Hemocromatosis hereditaria tipo 4B. Gen SLC40A1. Proteína ferroportina.
  • Atransferrinemia. Gen TF. Proteína transferrina.

Si el índice de saturación de la transferrina (IST) es menor del 45% se deben hacer estudios genéticos de:

  • Hemocromatosis hereditaria tipo IVa. Gen SLC40A1. Proteína ferroportina.

En el caso de anemias con sobrecarga de hierro y en anemias hemolíticas hereditarias también se pueden realizar estudios genéticos en laboratoriosespecializados para confirmar el diagnóstico de la enfermedad. Estudios:

  • Anemias congénitas sideroblásticas y microlíticas. Genes ALAS2, SLC25A38, ABCB7, GLRX5.
  • Anemias congénitas diseritropoyéticas. Genes CDAN1, SEC23B, KLF1.
  • Aceruloplasminemia Gen CP. Proteína ceruloplasmina.
  • Atransferrinemia. Gen TF. Proteína transferrina.
  • Anemia debida a deficiencia de DMT1. Gen SLC11A2.
  • Talasemias y anemia drepanocítica. Genes de las globinas.
  • Deficiencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa. Gen G6PD.
  • Otras anemias hereditarias: ver ENERCA.

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    • Si el nivel de ferritina es mayor que 1000 µg/L, evaluar nivel de ceruloplasmina
    • Si el nivel de ferritina es mayor que 1000 µg/L, hacer pruebas genéticas pertinentes

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Author: Fredrick Kertzmann

Last Updated: 02/12/2023

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Name: Fredrick Kertzmann

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